BIOT2008-3 - přednáška

Zánět
Biomedicínská technika a bioinformatika
19.3.2008
Zánět
Æje soubor reakcí , které se objevují po
tkáňovém poškození nebo infekci nebo
imunologické stimulaci jako obrana
proti cizím, nebo alterovaným vlastním
substancím.
ÆZánětlivé reakce zahrnují četné
biochemické a celulární alterace,
jejichž rozsah koreluje s rozsahem
iniciálního traumatu. Nevhodná
aktivace zánětlivých odpovědí jako
bazální příčina nemocí.

Dynamika zánětlivé reakce
ÆAktivované zánětlivé buňky (M-M, T,B
lymfocyty) samy produkují protektivní
a prozánětlivé molekuly.
ÆZánětlivé buňky exprimují zvyšující se
počet buněčných povrchových
proteinů a glykoproteinů, tzv.
adhesivních molekul.
Dynamika zánětlivé reakce
ÆAktivované endoteliální buňky exprimují
receptory pro adhesivní molekuly.
Počet těchto receptorů je regulován a
umožňuje precisní směrování
požadovaného počtu cirkulujících
leukocytů do místa zánětu.
ÆCelulární přichycení (“attachment”)
imunitních buněk k endotelu v cévách v
oblasti zánětu zabraňuje možnosti, že
by mohly místo zánětu minout, a je
klíčovým krokem pro extravasaci.
Vrozená a specifická imunitní odpověď na zánětlivé podněty
Systémové
manifestace zánětu
Æ1. Vzrůst tělesné teploty
Æ2. Reakce akutní fáze (biochemické
změny v játrech→syntéza proteinů
akutní fáze
Reakce akutní fáze
ÆOdpověď akutní fáze zahrnuje
komplexní endokrinní, metabolické
nebo neurologické změny v organismu,
místní nebo systémové.
ÆNastává vždy krátce po tkáňovém
poškození nebo po začátku infekce,
imunologické reakce nebo zánětlivého
procesu.
Reakce akutní fáze
À Je systémová reakce na lokální nebo systémový
imunologický stres způsobený infekcí, tkáňovým
poškozením, traumatem nebo neoplastickým růstem. V
místě léze uvolňují lokální prozánětlivé buňky-neutrofily a
makrofágy-prozánětlivé cytokiny (TNF-α/β, IL-1α/β, IL-
6, INF-α/γ a IL-8 do krve.
À Tyto cytokiny aktivují různé cílové buňky, což vede k
aktivaci hypotalamu, redukci sekrece růstového hormonu
a dalším dějům charakterizovaným jako horečka, anorexie
a katabolismus svalových buněk.
À Metabolické změny: pokles LDL a HDL, v krvi, nárůst
ACTH a glukokortikoidů,aktivace komplementu, pokles
hladin Ca++, Zn, Fe, vitaminů rozpustných v tucích a
změny v koncentracích proteinů akutní fáze.
À Smysl reakce: zábrana mikrobiálního růstu a pomoc při
obnově homeostázy.
Cytokiny a reakce akutní fáze (APR)
À Jakékoliv lokální poškození tkáně vede k produkci
prozánětlivých cytokinů.
À Cytokiny, NO a glukokortikoidy regulují systémovou reakci
akutní fáze a jaterní odpověď proteinů akutní fáze.
À Malnutrice, hladovění a anorexie redukují odpověď
akutní fáze.
→ Bakteriální infekce obvykle vedou k silné systémové reakci
akutní fáze. Silná reakce monocytů a polymorfonukleárů
jako odpověď na endotoxin vede k expresi vysokých hladin
TNF-α a IL-1β.
→ U virových reqkcí je AFR mírnější. V tomto případě se z
buněk napadených vity uvolňují zejména interferony, také
TNF-α a IL-1β.
→ Plně rozvinutou AFR pozorujeme v případě, že dochází k
závažné destrukci buněk.
Prozánětlivé cytokiny
Odpovídají
À za indukci horečky, katabolismu ve svalech a
aktivaci prekurzorů bílé krevní řady ve dřeni.
À TNF-α, IL-1β a INF-γ jsou klíčové pro expresi
zánětlivých lipidových mediátorů (prostaglandiny a
leukotrieny) a indukují produkci platelet-activating
factoru (PAF) a IL-6. Po stimulaci těmito cytokiny
Kupfferovy buňky v játrech produkují IL-6. IL-6
je významným mediátorem sekrece většiny
proteinů akutní fáze hepatocyty.
À TNF-α způsobuje katabolismus ve svalech
(hyperglykémie způsobená glukagonem a
glukokortikoidy a vychytávání aminokyselin játry).
Prozánětlivé cytokiny
Odpovídají
À Glukokortikoidy mají dvojí funkci:
À stimulaci hepatocytů prostřednictvím IL-6, která je závislá
na glukokortikoidech
À za downregulaci produkce cytokinů monocyty a makrofágy,
modulující APR.
À za supresi cytochromu P-450. Cytochrom P-450 oxidázy
jsou přítomny v mnoha tělesných buňkách (játra, sliznice
GIT). Je schopen metabolizovat četné substráty (včetně
léků a toxinů) a účastní se syntézy a štěpení hormonů,
cholesterolu a metabolismu vitaminu D.
À za produkci heat shock proteinů a metallothioneinu.
Metallothionein indukuje zvýšenou resistenci jater vůči
toxickým kovům a zvyšuje intracelulrní vaznou kapacitu pro
kovy. Společně se sníženou sekrecí albuminu játry snižuje
hladiny železa a zinku v krvi, což je zřejmě v dané situaci
přínosné, protože železo je esenciálním prvkem pro
mikrobiální růst.
Heat shock proteiny (Hsp)
À Jsou vysoce konzervované proteiny, které jsou
schopny chránit buňku proti noxám a poškození.
À Intracelulárně fungují jako molekulární chaperony
a jako antiapoptotické regulátory buněčné
signalizace.
À Mají přímé prozánětlivé účinky
À Paradoxní účinky:
À Indukce Hsp před působením prozánětlivého stimulu je jasně
přínosná, ale po zánětlivém stimulu je cytotoxická. To je
zřejmě dáno různými funkcemi intracelulárních a
extracelulárních Hsp: extracelulární Hsp, uvolňované z buněk
s kompromisní integritou mohou fungovat jako signály
nebezpečí aktivující vrozenou imunitu interakcí s jejími
receptory. Potenciální cíl pro imunomodulační protizánětlivou
terapii.
Proteiny akutní fáze
ÀJe třída proteinů, jejichž plasmatická
koncentrace stoupá (pozitivní proteiny
akutní fáze) nebo klesá (negativní proteiny
akutní fáze) v odpovědi na tkáňové
poškození. Tato reakce se nazývá reakce
akutní fáze (AFR).
ÀV reakci na poškození sekretují místní
prozánětlivé buňky (neutrofily a makrofágy)
do krve cytokiny, zejména Interleukiny 1, IL-
6 a Il-8 a TNFα.
ÀJátra odpovídají změnou exprese proteinů
proteinů akutní fáze.
Změny při zánětu Zvýšení Pokles
Buněčné Fagocytující buňky
(v krvi i místně)
erythrocytes
Metabolické Proteiny akutní fáze
serová Cu
katabolismus
bílkovin
glukoneogeneze
serové Fe
serový Zn
syntéza albuminu
transtyretin
transferin
Endokrinní glukagon
insulin
ACTH
GH
T4
kortisol
aldosteron
vasopressin
T3
TSH
Pozitivní proteiny akutní
fáze
À (1) ceruloplamin a complement factor C3
À (2) haptoglobin, fibrinogen, a-globuliny a LPS-
binding proteinázy
À (3) C-reactive protein a sérový amyloid A
Funkce:
→ Opsonizace a vychytávání bakterií a jejich
produktů
→ Aktivace komplementu
→ Vazba nukleárních frakcí jako celulárních zbytků
do neutralizujících enzymů
→ Vychytávání volného hemoglobinu a radikálů
Negativní proteiny akutní
fáze
ÀPokles albuminu, transferinu, cortisol-binding
globulinu, transthyretinu a vitamin A binding
proteinu vede dočasně ke zvýšené nabídce volných
hormonů, které se na tyto bílkoviny obvykle vážou.
ÀTransthyretin inhibuje produkci IL-1β monocyty a
endoteliálními buňkami. Jeho pokles je tedy možno
považovat za prozánětlivý mechanismus.
Tyto změny krevních bílkovinných profilů zřejmě
částečně souvisí s hladověním a katabolismem ve
svalech. Jde také o nabídku aminokyselin pro
produkci pozitivních proteinů akutní fáze.
Celkové a místní klinické příznaky
reakce akutní fáze
Celkové
9horečka
9tachykardie
9hyperventilace
9únava
9ztráta chuti k
jídlu
Místní
9calor
9rubor
9dolor
9tumor
9functio laesa
Funkce Protein akutní fáze Nárůst v průběhu
Inhibitory proteáz α
1
-antitrypsin
α
1
-antichymotrypsin
4 x
6 x
Koagulační proteiny (serin
proteinázy)
fibrinogen
prothrombin
factor VIII
plasminogen
8 x
Složky komplementu C1s
C2b
C3, C4, C5
C9