BIOT2008-3 - přednáška

C5b
2 x
Transportní proteiny haptoglobin
hemopexin
feritin
8 x
2 x
4 x
Scavengerové proteiny ceruloplasmin 4 x
Různé α
1
-kyselý glykoprotein
(orosomukoid)
serum amyloid A protein
C-reactive protein
4 x
1000 x
1000 x
Alfa 1-antitrypsin (A1AT)
À je inhibitor serin proteáz (serpin). Chrání tkáně před
enzymy uvolňovanými zánětlivými buňkami, zvláště
elastázami. V krvi přítomen v koncentracích 1,5 – 3,5 g/l
À Funkce
À Většina serpinů inaktivuje enzymy kovalentní vazbou, což
vyžaduje vysoké koncentrace. V podmínkách akutní fáze je
nutné další zvýšení, které omezí případné poškození tkáně
způsobené aktivovanými leukocyty, konkrétně jejich
enzymem elastázou, která štěpí elastin pojivové tkáně.
À Účast na rozvoji nemocí
À Deficit A1AT –hereditární nemoc, při které vede deficit
A1AT k nekontrolovanému rozkladu pojivové tkáně během
zánětu (plicní emfyzém, jaterní cirhóza).
À Nomenklatura
À Tento enzym byl nazván "antitrypsin" pro svou schopnost
konvalentně vázat a irreverzibilně inaktivovat trypsin
(především v duodenu).
Alfa 2-makroglobulin
ÀHladiny alfa-2 makroglobulinu jsou zvýšeny
u nefrotického syndromu. Jako velká
molekula je α2-makroglobulin zadržen v
krvi. Jeho koncentrace dále rostou při
zvýšené produkci bílkovin.
ÀU chronického renálního selhání mohou
zvýšené hladiny alfa-2 makroglobulinu vést
ke zvýšené tvorbě amyloidu.
ÀPolymorfní varianta α2-makroglobulinu byla
asociována se zvýšeným rizikem
Alzheimerovy nemoci.
Indukce a syntéza CRP v hepatocytech.
Dokumentované a předpokládané funkce a interakce CRP.
Tři vlastnosti mohou vysvětlit mnohé
funkce CRP
I. Vazba na fosforylcholin
II. Aktivace komplementu
III. Vazba na buněčný receptor (Fc
receptory nebo specifické receptory pro
CRP)
9 CRP aktivuje komplement
9 CRP se váže na chromatin pocházející z
mrtvých buněk a na zbytky buněk, který
je nutno z cirkulace odtranit
fagocytózou, a to přímo, vazbou na
receptory Fc, C3b nebo CRP.
9 Inhibice destičkové agregace snižuje
riziko trombózy.
9 CRP se váže na LDL.
Typické změny hladin CRP, fibrinogenu, ESR (erythrocyte
sedimentation rate) a albuminu během reakce akutní fáze
Komplementový
Komplementový
systém
systém
ÀKomplementový systém je komplexní
biochemická kaskáda imunitního systému,
která vede k cytolýze, chemotaxi, opsonizaci
a zánětu a je schopna označit patogeny
vhodné pro fagocytózu.
ÀSkládá se z více než 35 proteinů, z nichž 12
se přímo účastní komplementové kaskády,
zbytek má regulační funkce. Rozlišují se tři
biochemické cesty, které aktivují
komplementový systém:
ÀKlasická cesta aktivace
ÀAlternativní cesta aktivace
ÀManan-lektinová cesta
Aktivace komplementové kaskády
À všechny tři cesty vedou k tvorbě C3 konvertázy, která zahajuje cestu
membránového útoku (membrane attack pathway), která vede k tvorbě MAC
(membrane attack complex MAC) zahrnující C5b, C6, C7, C8 a polymerní C9. MAC
je cytotoxický konečný produkt komoplementové kaskády, který vytváří
transmembránový kanál, způsobující osmotickou lýzu cílové buňky.
À Klasická cesta začíná aktivací komplexu C1, buď vazbou C1q na komplex
antigen- protilátka, nebo vazbou C1q na povrch patogenu. Komplex C1 štěpí C2 a
C4 na C2b a C4b, které se spoluvážou a vytváří C3-konvertázu.
À Alternativní cesta začíná hydrolýzou C3 přímo na povrchu patogenu. Nemá vztah
k proteinu vážícímu patogen jako ostatní cesty. C3 se štěpínna C3a a C3b.
Některé C3b se vážou na patogen, a to na faktor B. Tento komplex je potom
štěpen faktorem D na Ba a na C3-konvertázu alternativní cesty, Bb.
À Lektinová cesta je homologní klasické cestě, ale za účasti opsoninu, mannin-
vážoucího lektinu (MBL), který nahrazuje C1q. Tato cesta je aktivována vazbou
mannan-vážícího lektinu na manózová rezidua na povrchu patogenu, který aktivuje
serin proteázy asociované s MBL, MASP-1 a MASP-2 (Mannan-binding lectin
(MBL)-associated serine proteases). Ty potom štěpí C4 a C2 na C4b a C2b, které
opět tvoří C3-konvertázu jako u klasické cesty.
À Má se za to, že komplemnt se přímo účastní při vzniku a rozvoji Alzheimerovy
nemoci, astmatu, lupus erythematodus, artritid, autoimuniího srdečního
onemocnění a multiple sclerosis.
Komplexy MBL/MASP-2 vytvářejí C3 konvertázu, C4bC2b. Komplexy
MBL/MASP-1 mohou přímo aktivovat C3. Komplexy ficolin a MASP
jsou zřejmě schopny aktivovat komplement.
Klasická cesta aktivace komplementu
Alternativní cesta aktivace komplementu
Lektinem indukovaná cesta komplementu
Příznaky zánětu a korespondující
chemické mediátory
Zánětlivá odpověď Chemický mediátor
Otok, zčervenání, zteplání Histamin, PG, LT, bradykin-
activating faktor
Tkáňové poškození Lysosomy, látky z M a
dalších zánětlivých buněk
Chemotaxe Komplement
Bolest Prostaglandiny, bradykinin
Horečka IL-1 a IL-6
Leukocytóza TNF a IL-8


Lokální zánětlivé reakce
ÆZvýšený průtok krve oblastí poškození
ÆZvýšení permeability cév
ÆŘízený a přímý influx a selektivní
akumulace různých efektorových buněk
z periferní krve v místech poškození
Æa/rychlá, nespecifická (antigenně)
fagocytární odpověď-neutrofily
Æb/pozdní odpověď-monocyty-
makrofágy, specifické T a B lymfocyty+
exsudace plasmy
Mediátory celulárního influxu
Původ:
Æ Z degranulujících buněk
Æ Z aktivovaných zánětlivých buněk
Æ Z aktivovaných endoteliálních buněk
Mediátory celulárního influxu
Î Anafylatoxiny komplementové
kaskády
Î Kininy koagulační kaskády
Î Prostaglandiny (PG)
Î Leukotrieny (LT)
Î Lipidové mediátory
Î Tachykininy
Î VPF (vaskulární permeabilitní faktor)
Î Prozánětlivé cytokiny (chemokiny,
interleukiny, TNFα, IFNγ)
Mediátory celulárního influxu
Funkce:
Æ Chemotaxiny
Æ Celulární aktivátory a inducery všech typů
efektorových buněk
Æ Zvýšení permeability cév
Æ Vasodilatační a bronchokonstrikční aktivita
Æ Zvýšená produkce hlenu
ÆKaskády zánětlivých reakcí indukované
mediátory jsou striktněřízeny. Pokud tato
regulace selže, dochází až k mnohonásobnému
orgánovému selhání (DIC, septický šok).
Chemotaxe
ÆJe řízený pohyb buněkv koncentračním
gradientu solubilních extracelulárních látek.
ÆChemotaktické faktory, chemotaxiny nebo
chemoatraktanty.
ÆPozitivní chemotaxe=buňky směřují do míst s
vyšší koncentrací chemotaktických faktory
(CHF).
ÆNegativní chemotaxe=buňky se pohybují od
míst s vyšší koncentrací CHF.
ÆChemokineze=buňky se pohybují neřízeně
ÆChemoinvaze=buňky se pohybují přes bazální
membránu
Chemotakticky aktivní faktory
ÆC5A
ÆOligopeptidy bakteriálního původu
ÆIntermediální produkty lipidových
metabolismů (AA a LTB4)
ÆCytokiny, růstové faktory
Chemotakticky aktivní faktory
Funkce:
Æ Účast v imunitní odpovědi
Æ Zánět
Æ Hojení ran
Æ Celkové systémové reakce po tkáňovém
nebo orgánovém poškození
À
Chemotakticky aktivní faktory
ÆBiologická aktivita těchto faktorů je
řízena pomocí specifických receptorů
na buněčném povrchu, jejich exprese
je pozitivně nebo negativně
modulována téměř všemi cytokiny.
ÆV chemotaktické odpovědi buněkse
aktivně účastní také extracelulární
matrix, celulární adhesivní molekuly,
cytoskelet a některé
nízkomolekulární substance.
Cytokiny
ÀDefinice je problematická. Podle
dnešních kritérií se považuje za
generické jméno velmi variabilní skupiny
solubilních proteinů a peptidů, které
fungují jako humorální působky v piko-
až nM koncentracích a které modulují
funkční aktivity jednotlivých buněka
tkání za fyziologických a
patofyziologických podmínek. Tyto
procesy také modifikují interakci mezi
buňkami přímo a ov