Přednáška

ohlceny okolními buňkami nebo makrofágy.
Indukuje se během normální morfogeneze
Důležitá pro normální funkci řady tkání (střevo, kostní dřeň, involuce mléčné žlázy, atd.)
Nádorový supresor p53 indukuje apoptózu při poškození buněčné DNA (např. UV nebo ionizujícím zářením) a vyřazuje tak aberantní buňky, u nichž by mohlo dojít k maligní transformaci, tj. přeměně na buňku nádorovou. Apoptóza Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell. 2000;100:57-70 A B A: Lymfocyty: normální x apoptotický
B: Apoptóza během normálního vývoje myši (tmavě označené buňky) Apoptóza Elmore S., Apoptosis: a review of programmed cell death. Toxicol Pathol. 2007;35(4):495-516. U většiny buněk najdeme dvě základní apoptotické dráhy:
Vnitřní (Intrinsic pathway) – vyžaduje permeabilizaci vnější membrány mitochondrií a uvolnění cytochromu C do cytoplazmy, kde se podílí na sestavení apoptozómu – komplexu, který aktivuje kaspázy
Vnější (Extrinsic pathway) – permeabilizace mitochondrií není nutná. Tato dráha je aktivována vazbou ligandu na specifický receptor Proto-onkogeny / Onkogeny – v nádorových buňkách dochází k jejich aktivaci.
Kódují proteiny, které se účastní přenosu různých signálů v buňce (signal transduction) a regulují buněčné dělení nebo diferenciaci.
Mutace nebo zvýšená exprese (produkce) těchto proteinů vede k nadměrnému zvýšení jejich aktivity v buňce (proto-onkogen se mění na onkogen)
Příklady: EGFR, Ras, Raf, Src, Myc
2. Nádorové supresory – v nádorech dochází k vyřazení jejich funkce
Zabraňují množení poškozených nebo neregulovaně rostoucích buněk.
Jiné n.s. se podílí na opravách poškozené DNA a zabraňují akumulaci mutací v buňkách.
Příklady: p53, p16, Rb, APC, MLH1, MSH2, BRCA1, BRCA2 Geny nejčastěji postižené mutacemi v nádorových buňkách Karcinogeny často působí jako mutageny – způsobují poškození genetické informace buňky Protein p53 indukuje expresi genů, které se účastní jak vnitřní (např. Bax, Noxa, Puma) tak i vnější apoptotické dráhy (např. Fas) Weinberg RA. The biology of cancer, Garland Science 2007, Adapted Aktivace apoptózy působením proteinu p53 Thymocyty (leukocyty v brzlíku) myši s vyřazeným genem p53 jsou rezistentní k apoptóze vyvolané ionizujícím zářením Weinberg RA. The biology of cancer, Garland Science 2007 p53 je transkripční faktor, který reguluje odpověď na různé stresové podněty Vousden & Lane 2007, Nature Reviews Molecular Cell Biology 8, 275-83 Indukce p53 a zástava buněčného cyklu při poškození DNA ionizujícím zářením Poškození DNA indukuje rychlou stabilizaci p53 a indukci exprese cílových genů, např. inhibitoru CDK p21, což vede k zástavě buněčného cyklu, která umožní opravy poškozené DNA Weinberg RA. The biology of cancer, Garland Science 2007, Adapted V nádorových buňkách obvykle dochází k vyřazení funkce p53 3. Nadměrnou expresí buněčných inhibitorů p53 (např. Mdm2, MdmX) negativně ovlivňují stabilitu a transkripční aktivitu p53 1. mutací v genu pro p53 (asi 40-50% lidských nádorů) 2. Expresí virových proteinů E6 E7 Papilomavirus (HPV16, HPV18) Velký T antigen Velký T antigen SV40 E1B E1A Adenovirus Onkoprotein inhibující p53 Onkoprotein inhibující pRb Virus 5. Indukce angiogeneze = aktivace tvorby nových krevních cév Kyslík se v tkáních přenáší difuzí účinně do vzdálenosti asi 0,2 mm. Buňky, které rostou ve větší vzdálenosti od krevní vlásečnice přestávají růst protože trpí nedostatkem kyslíku (hypoxie) a živin. Pokud není přísun kyslíku zajištěn, buňky odumřou.
Primární nádor nebo metastáza, která dosáhne objemu asi 2 mm3 si musí zajistit napojení na krevní oběh, aby mohla pokračovat v růstu.

Buňky v hypoxii vysílají signál ve formě VEGF (vascular endotheliar growth factor).
VEGF se váže na specifický receptor na povrchu buněk cévního endotelu a indukuje jejich proliferaci a migraci směrem k nádoru. VEGF VEGF ale není zdaleka jediný regulátor angiogeneze. Např. nádorový supresor p53 indukuje expresi thrombospondinu-1, který působí jako inhibitor angiogeneze.
Rozsah tvorby nových krevních cév záleží na rovnováze těchto faktorů v dané tkáni. Weinberg RA. The biology of cancer, Garland Science 2007 Uspořádání cév zásobujících nádor je velmi chaotické 6. Invaze do okolních tkání a tvorba vzdálených metastáz Weinberg RA. The biology of cancer, Garland Science 2007 Metastáza je výsledkem sekvence několika dílčích kroků Celou sekvenci se podaří ukončit jen malému procentu buněk, které opustí nádor.
Zdá se, že poslední krok, tj. kolonizace, je tím nejméně účinným a jen velice málo mikrometastáz dá vznik metastáze, tj. sekundárnímu nádoru. Onkogenní viry Weinberg RA. The biology of cancer, Garland Science 2007 Onkogenní retroviry (RNA viry) Genetická informace retroviru je uložena v RNA. V infikovaných buňkách je sekvence RNA přepsána do DNA reverzní transkriptázou a tato DNA se začlení do chromozómu buňky (vzniká tzv. provirus). Weinberg RA. The biology of cancer, Garland Science 2007 Inzerční mutageneze Retroviry mohou indukovat nádory pokud se ve formě proviru začlení do blízkosti buněčného protoonkogenu. Toto začlenění totiž může způsobit expresi protoonkogenu řízenou silným, konstitutivně aktivním virovým promotorem. Příklad: Virus ptačí leukózy (Avian leukosis virus - ALV) indukuje u kuřat B-lymfomy. Analýza mnoha těchto lymfomů ukázala, že se provirus ALV často začleňuje do protoonkogenu c-myc, většinou mezi první nekódující exon a druhý kódující exon tohoto genu. Weinberg RA. The biology of cancer, Garland Science 2007 Virus Rousova sakomu (RSV) a onkogen v-src A B A: Genom RSV je velice podobný genomu ALV. Kromě běžných retrovirových genů gag, pol a env nese navíc gen src (v-src), který kóduje protein Src vyvolávající nádorovou transformaci infikovaných buněk. B: Virový gen src (v-src) byl původně buněčným protoonkogenem (c-src), který byl přenesen do genomu viru. Pravděpodobně k tomuto začlenění došlo tím, že se ALV provirus náhodou začlenil vedle genu c-src v infikované kuřecí buňce.
Gen c-src kóduje nereceptorovou tyrozin kinázu. Weinberg RA. The biology of cancer, Garland Science 2007 Transformace kuřecích fibroblastů virem Rousova sarkomu A: Normální fibroblasty rostou pouze v jedné vrstvě (“monolayer”). Je tomu tak proto, že u nich funguje tzv. kontaktní inhibice, tj. zástava dělení vzájemně se těsně dotýkajících buněk. Naproti tomu fibroblasty infikované RSV se zakulatí a ztrácí kontaktní inhibici, tj. dělí se dále, přestože se vzájemně těsně dotýkají.
B: Transformace indukovaná RSV (normální fibroblasty vlevo, fibroblasty transformované RSV vpravo) A B Kmenové buňky nádorů
(identifikovány u leukémií, karcinomu prsu, maligního melanomu atd.) http://en.wikipedia.org/wiki/Cancer_stem_cell Ne každá nádorová buňka je schopna dát vznik novému nádoru – pouze tzv. kmenové buňky.
Kmenové buňky mají ve srovnání s ostatními nádorovými buňkami obvykle značně odlišné vlastnosti – standardní terapie je často nedokáže úplně zničit.