Přednáška

. Jejich
charakteristickým znakem jsou chromosomové abnormality. Např. v jedné buněčné
linii HeLa buněk se např. vyskytuje karyotyp 63,XX místo normálního karyotypu
ženy 46,XX.
Výsledek defeků G2/M kontrolního bodu G2/M ATM protein….Ataxia Talangiectasia Early-onset progressive cerebellar ataxia (difficulty with control of movement)
Telangiectasias of the eyes and skin
Immunodeficiency mostly thorough lowering of IgA, IgG and IgE levels.
Chromosomal instability
Hyper-sensitivity to ionising radiation
Increased incidence of malignancies (primarily hematologic).
Raised alpha-fetoprotein levels.[3]
De novo mutace Kontrolní body Opravné mechanismy DNA Endo- či exogenní účinek Apoptosa
Senescence Opravená DNA * Recent findings** up to 50.000 - 500.000 AP sites per cell per day * Lindahl et al. 1972
** Nakamura et al. 1999 Spontaneous DNA Damage Estimates Select an appropriate repair pathway
nucleotide excision repair
mismatch repair
direct reversal of damage
homologous recombination
nonhomologous end joining
translesion synthesis – damage tolerance
base excision repair
Assessment of DNA Repair in Spermatogenic Cells Dobrá, opravné mechanismy musí dřít, ale co to má společného s věkem či mutacemi? Brain 340%
Skeletal muscle 225%
Kidney 340%
Liver 88%
Heart 370% Increase of 8-oxo-dG Levels in nDNA from male F344 rats Hamilton et al. PNAS 2001 Difference 6 to 24 months Oxidative damage increases with age Více poškození. Dobrá. Ale co když to opravné mechanismy zvládají? * Recent findings** up to 50.000 - 500.000 AP sites per cell per day * Lindahl et al. 1972
** Nakamura et al. 1999 Spontaneous DNA Damage Estimates Short Patch Short patch BER is limited to removal/ reincorporation of 1 nucleotide


Long patch BER includes removal/ reincorporation 2-8 nucleotides Adapted from Krokan et al. 2004 Long Patch 5’
3’ DNA glycosylase Damaged base AP site 5’
3’ 5’
3’ 5’
3’ 5’
3’ Polb/XRCC1 XRCC1/Lig3 dNTP Deoxy
ribophosphate 5’
3’ 5’
3’ 5’
3’ Pol//
RF-C, PCNA 5’
3’ FEN-1 Lig1/PCNA/FEN1 dNTP APE Base Excision Repairpathway Ogg1
polymorfismus Kouření Nízké riziko vzniku nádoru Nízké riziko vzniku nádoru Vysoké riziko Příklady dalších genetických faktorů:
Ogg1 polymorfismus – rakovina plic; Rad 54 mutace – rakovina tlustého střeva;
BRCA 1 a 2 – rakovina prsu
Příklady genetické predispozice:
Hispánci – vysoký výskyt rakoviny prostaty ; Japonci – nízký výskyt rakoviny prostaty.
Geografický výskyt nádorových onemocnění - www.insidecancer.org/ Genetická predispozice Idealní model-zárodečné buňky Mutant Frequency (x 10-5) Dycaico et al., Mutat. Res., 307:461, 1993. A co věk? Má taky vliv na zárodečné buňky?
Je to vůbec relevantní model? Paternal Age Effect:
achondroplasie
autismus
schizofrenie
apertův syndrom
crouzonův syndrom
atd... Intano, MCB(2002) 22:2410 BERActivityDeclines in MGC NuclearExtractswith age Mutant Frequency (x10-5) Spontaneous Mutant Frequency Increases with Old Age and during Spermatoge-nesis in Mice Wa