BIOT2008-2-prezentace

Zevní faktory vzniku nemocí
Biomedicínská technika a bioinformatika
5. 3. 2008
Prof. MUDr. Anna Vašků, CSc.
Ústav patologické fyziologie LF MU Brno
Radiobiologie
Jednotky v radiobiologii
Veličina Dříve Nyní
Aktivita materiálu Ci Bq s
-1
1 Ci = 3,7*1010 Bq = 37GBq
Expozice R bez jména
coulomb/Kg = 3876 R
Absorbovaná dávka rad Gy = J/Kg
1 Gy = 100 rad
Dávkový ekvivalent Sv = Gy*Q
Např. pro neutrony Q = 10
bude dávkový ekvivalent 1 Gy...10
Sv
Vznik volných radikálů po ozáření a
jimi způsobené poškození
ÀStabilizované molekulární poškození
ÀExcitace a ionizace cílových molekul je
řídká
ÀHlavně radiolýza vody → volné kyslíkové
radikály, hl. hydroxylový OH•
ÀKaskáda degrace organických molekul →
malondialdehyd (marker)
– Lipidový radikál → poškození membrán → vtok
Ca → smrt buňky
– Reakce s aminokys. zbytky bílkovin → ztráta
funkce, hydrofobie a agregace bílkovin
Vliv ionizujícího záření na nukleové
kyseliny
ÀReakce s deoxyribózou a bazemi DNA
ÀZlomy jednoho řetězce –snadnější možnost
reparace; nové vazby – retikulace → smrt
buňky
ÀZlomy obou řetězců → chromozomální zlom
ÀBodové mutace jednotlivých nukl. párů
(konverzce, delece, adice), chromoz.
mutace (např. translokace)
ÀPoškození kódu → tvorba supresorových
proteinů → zpomalení syntézy DNA
Rozvoj postradiační molekulární
odpovědi
ÀOzáření → indukce exprese řady genů
(buněčná stresová reakce)
ÀMechanizmus této reakce: ovlivnění
signálních drah buňky
– “Klasická” cesta:
• Aktivace membránového receptoru s kinázovou
aktivitou v nepřítomnosti ligandu (záření inaktivuje
membránovou fosfatázu → aktivace receptorové
kinázy bez ligandu)
• Aktivace nukleárního transkripčního faktoru NF-κB
(→ exprese zánětlivých mediátorů, chronický zánět)
Rozvoj postradiační
molekulární odpovědi
– Neopravené úseky DNA → aktivace
transkripčního faktoru TP53 → exprese
dalších genů → blokáda cyklu v G1/S a
G2/M fázi, apoptóza
ÀAktivace transkripce “rychle
reagujících genů“ (TF onkogenní
povahy) → spuštění “genů sekundární
odpovědi” (TNFα, bFGF, TGFβ) →
chron. zánět, fibrotizace tkání
Účinek ionizujícího záření na
buňku
Účinky deterministické a stochastické


Radiosenzitivita buněk
ÀPravidlo Bergonié – Tribondeau
(rychlost dělení, diferenciace)
ÀObnovné buněčné systémy, kmenové
buňky
ÀEmbryonální i postnatální růst
ÀVýjimka: periferní lymfocyty – hynou
apoptózou
Vznik nových mutací
ÀGenové
ÀChromosomové aberace
Důležitá rozlišení v radiobiologii
podle hierarchie úrovně
Subcelulární
DNA
Bez ohledu na nesenou informaci
smrt buňky
Informační porucha
membrány
Poškození reparace DNA
Intermitotická smrt
Mitotická smrt
Mitotické zpoždění
Celulární
Vše nebo nic z hlediska neomezené proliferační schopnosti
Tkáňová depopulace repopulace= regenerace
Organismus jako celek
při dysfunkci kritických orgánů
smrt
regenerace funkce
Vliv záření na pohlavní buňky
Chromosomové aberace
Zánik gamety
Akutní účinek
Intaktní buňka
Genové mutace
Potraty
Perinatální úmrtí
Vrozené malformace
Účinky záření na genetický aparát
buňky (deterministické,
stochastické)
MUTACE GERMINATIVNÍCH
BUNĚK→
DĚDIČNÁ NEMOC
SOMATICKÝCH BUNĚK →
ZÍSKANÁ NEMOC
Genové Monogenní nemoci
(Multigenní nemoci
(dispozice))
Malignity (např.
supresorové geny – RB)
Mnohé tyto mutace jsou zřejmě
nedůležité
Malignity (supresorové geny i
onkogeny: myc, ras...)
Chromozo
mové
Zánik gamet, sterilizace
individua
Potraty
Perinatální úmrtnost
Vrozené malformace
Malignity (např.
supresorové geny)
Dvojitý nereparovaný zlom
dvoušroubovice DNA, příčná vazba
↓
zánik buněk
↓
depopulace tkání (také embrya)
Malignity (supresorové geny,
onkogeny)
Reparace
ÀIndukce reparačních systémů DNA
– excizní reparace: endonukleáza, DNA
polymeráza, ligáza
–rekombinační reparace
–atd.
ÀÚčinek nízkého dávkového příkonu a
frakcionace (hyperfrakcionace šetří
nedělící se tkáň)
Účinek na tkáně podle
jejich cytokinetických parametrů.
Aktivace cytokinů
À Klasicky rozhodují v reakci tkáně na ozáření
cytokinetické parametry tkáně (praktikum)
À Dnes i úloha cytokinů –komunikace mezi
imunitními bb., stromálními bb., funkčními bb. a
fibroblasty. Adhezívní molekuly
À Zářením se aktivují běžné cytokiny –jako u
zánětů, hojení ran, infekcí a šoku:
– Prozánětlivé: IL-1, IL-6, TNFα... ← aktivované imunitní
buňky
• Akutní fáze – zánět
– Profibrogenní: IL-1, IL-4, PDGF, TGFβ, TNFα... ←
makrofágy a stromální bb.
• Chronická fáze – fibróza (↑ matrix, metaloproteinázy,
fibrocyty, kolagen) → konstrikce, snížení prokrvení a
metabolizmu, až selhání orgánů (např.plic, střeva, kůže)
Vznik nádorů
¾ Zatím se předpokládá, že ačkoli některé formy nádorů jsou
dědičné, většina vzniká na podkladě mutace somatických buněk
a je způsobena endogenními chybami v replikaci DNA nebo
jsou změny vedoucí k maligní transformaci navozeny účinkem
kancerogenů.
¾ UV-záření příslušné vlnové délky může být absorbováno bazemi
DNA, která je tak poškozena za vzniku dimerů dvou sousedících
pyrimidinů. Tato změna překáží normální transkripci i rep