BIOT2008-2-prezentace

likaci
DNA. Účinek X-paprsků (ionizující záření) je odlišný: dochází
krozštěpení (přerušení) DNA-řetězce; vznikají tak volné
řetězce DNA, které musí být beze zbytku opět navázány
opravným mechanismem. Nestane-li se tak, může dojít
k translokaci určitých úseků chromosomů, což bývá příčinou
aktivace proto-onkogenů.
¾ Jedna genetická změna však nestačí navodit maligní
transformaci buňky; ta obvykle vzniká až po několika (5ti až
10ti) genových mutacích v průběhu řady let.
¾ Genová alterace navodí vznik nádorového fenotypu, např.:
¾ proliferace epitelové buňky -hyperplazie -adenom-dysplazie
- karcinom „in situ" - karcinom invazivní.
¾ Přeměna normální tkáně organismu do stavu invazivní nádorové
choroby trvá v průměru 5 – 10 let. Ovlivňují to hereditární
genetické faktory a somatické faktory epigenetické.
Změny při maligní transformaci buňky
¾ Maligní transformace buněk je
nejčastější v tkáních, které mají rychlý
obrat, zvláště těch, které jsou vystaveny
působení kancerogenů a účinku hormonů.
¾ Faktory okolního prostředí mají mohutný
vliv na genovou expresi cílové buňky.
Velké množství signálů, které přijme
určitá buňka, vede k aktivaci specifické
sady transkripčních faktorů, které tak
určují, zda buňka se bude dělit anebo
diferencovat nebo zda zahyne.
Klonální vývoj nádorových buněk
1. mutace znamená „proces vykopnutí".
2. Buňky s 1. a 2. mutací postupně v nádorové tkáni
přerůstají nebo nahrazují buňky s 1. mutací.
3. Další mutace podněcují buněčnou populaci k větší
agresivitě.
4. Subklonální genetická heterogenita nádoru je odrazem
postupujícího vývoje nádorové tkáně.
Maligně transformované buňky
¾ se vyznačují především pokračujícím dělením.
¾ Snižují se u nich požadavky na přítomnost hormonů a
růstových faktorů.
¾ Některé transformované buňky produkují vlastní specifické
růstové faktory (autokrinní stimulace).
¾ Dochází ke ztrátě schopnosti zastavit růst. U normálních
buněk totiž snížení hladiny isoleucinu, fosfátu,
epidermálního růstového faktoru a dalších látek, které
regulují růst, pod určitou prahovou koncentraci, navodí
přesun do klidového stavu (G0-fáze). Normální buňky
začínají růst (dělit se) pouze, když jejich nutriční
požadavky jsou řádně zajištěny. Nádorovým buňkám tato
schopnost zastavit růst jako reakce na nedostatek živin a
růstových faktorů schází; dokonce pokračují v proliferaci, i
když přitom mohou zahynout.
¾ Předpokládá se, že většina nádorů vzniká z jediné buňky a
nádorová progrese je výsledkem získané genetické
variability původního klonu, která umožňuje sekvenční
selekci agresivních subklonů
Průběh kancerogeneze
¾ Tři stádia:
¾ (1) Iniciační stádium, které představuje prvotní
genetickou událost, tj. mutaci určitého kritického
genu. Jde o období časově krátké, ale nevratné;
iniciovaným buňkám přináší růstovou selekční
výhodu. Buňka tak získává potenciál maligní
transformace; v tomto stádiu se může proces
zastavit.
(2) Promoční stádium, které trvá léta, až
desetiletí; postižené buňky (klon) jsou stimulovány
ještě k intenzivnější proliferaci. Promoční faktory
samy o sobě nejsou však schopny vyvolat maligní
nádorovou transformaci, jen ji podpořit.
Intenzita promočních mechanismů musí dosáhnout
určitého stupně, aby byl iniciovaný klon
stimulován, a naopak odstranění podpůrných
faktorů může proces kancerogeneze zpomalit
nebo i zastavit.
Průběh kancerogeneze
¾ (3) Stádium progrese je charakterizováno dalším postupným
nahromaděním genetických změn jako je
9 (a) nekontrolovaný růst pro trvalou aktivaci signální
transdukce růstového stimulu,
9 (b) alterace kritických bodů buněčného cyklu,
9 (c) deregulace DNA- transkripčních faktorů.
À Nádor zůstává nejprve v místě svého vzniku, ale aktivací
dalších faktorů se začne šířit do nejbližšího okolí (invaze) a
cestou krevního oběhu na místa vzdálená (metastázy). Velmi
důležitou podmínkou pro růst nádoru je dostatečný přísun
živin a kyslíku, který musí být zajištěn vytvořením cévního
zásobení (nádorová neoangiogeneze).
Maligní nádorové bujení
¾ je způsobeno abnormalitami v sekvenci DNA.
¾ Vprůběhu života je DNA vystavena mutagenům, vznikají
přitom omyly v replikaci, vyúsťující v progresivní subtilní
změny v sekvenci řetězce DNA.
¾ Jedna z těchto somatických mutací může pozměnit
funkci některého kritického genu podporujícího
růst určité buňky.
¾ To má za následek vznik expandujícího klonu z této
buňky.
¾ Další přídatné mutace v relevantních cílových genech
anásledné vlny klonální expanze dají vzniknout buňkám
pronikajícím do okolní tkáně (nádorová invaze) a šířícím
se na vzdálenější místa (nádorové metastázy).
¾ Klinicky se tento proces projevuje nádorovým
onemocněním, které je nejčastějším genetickým
onemocněním vůbec: Objevuje se (dříve nebo později) ve
vyspělých zemích v průměru u každého třetího jedince.
Schéma tumorigeneze
Fenomén tumorové podpory
¾ Chemické kancerogeny lze rozdělit na dvě skupiny:
¾ iniciátoři; jde o látky, které mají kancerogení účinek až po
metabolizaci (kupř. účinkem jaterního mikro