BIOT2008-2-prezentace

somálního oxidačního
systému s cytochromem P-450) na elektrofilní metabolity.
¾ promotoři. Sami o sobě nejsou kancerogenní, ale maligní
transformaci navozují až po předchozím působení iniciátorů.
Příkladem promotoru je forbolester, který může vytvářet
fenokopie transformovaných buněk (nemění ale genotyp). Účinek
forbolesteru se uskutečňuje prostřednictvím proteinkinasy C.
Její aktivace vyžaduje přítomnosti několika kofaktorů: Ca2+,
fosfolipidů, diacylglycerolu. Forbolester může nahradit
diacylglyceroly v kaskádě přenosu signálu. (Usnadňuje vazbu
s Ca-ionty). Model iniciátor-promotor je relativně častým
mechanismem kancerogeneze.
Buněčný cyklus a nádorové bujení
À U nádorového bujení je postižena především regulace přechodu G1-fáze do S-
fáze. Mechanismus regulace je velmi složitý. Tři komplexy cyklindependentních
kinas, cyklin D/cdk4, cyklin D/cdk6 a cyklin E/cdk2 fosforylují produkt
retinoblastomového genu – Rb, a to na 10ti různých místech, a mění tak
schopnost Rb asociovat s buněčnými proteiny. Jeden takový protein - E2F – je
transkripční faktor, který tvoří heterodimer s jiným transkripčním faktorem
DP1, čímž se aktivuje několik genů nutných pro rozvoj S-fáze. Znamená to
indukci aktivace dihydrofolátreduktasy, thymidinkinasy, DNA-polymerasy a, c-
myc, c-myb a cdc2. Kromě této podpory růstových faktorů podporuje Rb také
diferenciaci prostřednictvím své asociace s transkripčními faktory jako je MyoD
(myogenní regulační faktor) a aktivovaný transkripční faktor (ATF). Rb je také
místem zásahu pro transformující viry jako SV40 large T-antigen, adenovirový
E1A a antigen E7 lidského papillomaviru (human papilloma virus E7).
Buněčný cyklus a nádorové bujení
À Aktivita cdk je také regulována inhibitory cdk (cdki), což jsou
nízkomolekulové proteiny s obecným inhibičním účinkem na řadu cyklin-
dependentních kinas. První člen této rodiny byl identifikován jako p21,
který inhibuje jak cdk, tak proliferační antigen buněčného jádra
(PCNA), což je podjednotka DNA-polymerasy d.
À Indukce tvorby p21, vzniklá aktivací jeho transkripce prostřednictvím
p53 při poškození DNA, zastaví rozvoj cyklu buněčného dělení na
několika místech, včetně G1 a S-fáze, což umožní nástup opravného
mechanismu DNA. Je-li poškození DNA příliš rozsáhlé a tedy
neopravitelné, buňka se stává nenormální a je eliminována apoptózou.
Nedojde-li však k apoptóze, vzniklá mutace přetrvává a může být při
dělení takto mutované buňky přenesena na buňky dceřiné. Vzniká tak
fenomén genové nestability, který podporuje maligní transformaci. Stává
se to častěji kupř. u nosičů genu HNPCC (hereditární nepolypózní
kolorektální karcinom). Je zde defekt v „opravném čtení“, takže chyba
v replikaci DNA není zjištěna a opravný mechanismus není nastartován.


Tumor-supresorový protein p53 (TP53)
À je jeden z nukleárních proteinů, který má klíčovou
úlohu v regulaci cyklu buněčného dělení při přechodu
z G0 do G1-fáze. Obsahuje domény pro vazbu na
specifický úsek DNA, dále oligomerizující a
transkripci aktivující domény. Váže se jako tetramer
na vazebné místo na určitém úseku DNA a tím
aktivuje expresi genů, kódujících faktory inhibující
proliferaci a podporující invazivitu buněk.
À Mutanty genu p53 byly prokázány u řady maligních
tumorů. Pozměněný TP53 ztrácí schopnost vazby na
příslušný lokus DNA, což vede k nedostatečné
produkci faktorů potlačujících nádorový růst.
Alterace genu p53 se objevuje nejen jako somatická
mutace, ale též jako mutace v zárodečných buňkách u
některých nádorových onemocnění s familiárním
výskytem (syndrom Li-Fraumeni).
Tumor supresorový gen p53
¾ je klíčovým regulačním faktorem, který monitoruje poškození
DNA.
¾ inaktivace p53 bývá jedním z prvních kroků, který vede
kmaligní transformaci při vývoji řady nádorových
onemocnění.
¾ Pacienti s Li-Fraumeniho syndromem mají obvykle jednu
mutantní alelu v zárodečných buňkách a tím i riziko vzniku
sarkomů, leukemie a karcinomu mléčné žlázy. Vzácně pacienti
s Li-Fraumeniho syndromem nemají v zárodečných buňkách
tuto mutaci, ale mutaci genu CHK 2, kódující proteinkinasu,
která fosforyluje protein p53, čímž dochází k jeho aktivaci.
Tito pacienti však mívají alteraci v jiných genech – MDM 2 a
p14ARF, které regulují expresi p53.

Účinek na celý organizmus
Účinky deterministické
Akutní nemoc z ozáření
Klinická forma Stupeň
Dřeňová 3.-6. týden 1-10 Gy těžký 4 - 6
Střevní 4 -7 dní 10-80 Gy velmi těžký 6 →
Neurovask. hod.-dny 80 Gy
Akutní lokalizované poškození
ÀDo 1 roku po ozáření. Přechodný či trvalý
útlum či zánik funkce orgánu, hl. obnovných
buněčných systémů (dřeň, lymfatické
orgány, varlata, střevo)
ÀPsychologické účinky
Poškození plodu in utero
Pozdní nenádorová onemocnění
ÀPo létech po ozáření, charakter
reparačních procesů
– Plíce, ledviny, gonády, endokrinní a
smyslové orgány
– Fibróza vnitřních orgánů (se strikturami
v plicích a GI)
– Demyelinizace
– Konstriktivní perikarditis
Účinky stochastické
Zhoubné nádory
ÀMezi 10. - 30.
rokem po ozáření
Genetické účinky
Děkuji za pozornost