BIOT2008-1-prezentace

isi nemoci, je v principu možné
použít obě metody.
Genetické studie
ÀLinkage (vazebná) analýza
testuje kosegregaci genového
markeru a fenotypu nemoci
vrodině. Čili marker a nemoc
se v dané rodině mají vždy
vyskytovat spolu.
Genetické studie
Asociační studie vyšetřují souvýskyt markeru a
nemoci na populační úrovni, tj. u nepříbuzných
jedinců, obvykle srovnáním frekvencí markerů u
nepříbuzných nemocných a kontrolních subjektů
(studie case-control). Statistickou sílu asociace
je možno dále zvýšit obohacením o další kritéria,
jako jsou klinické subtypy nemoci (studie case-
case), závažnost nemoci, časný začátek nemoci,
rizikové faktory pro nemoc včetně pohlaví a
vhodné biologické znaky (např. plasmatické
hladiny cytokinů při asociaci genetických
polymorfismů v cytokinových genech; studie
genotyp-fenotyp).
Model terapie hypertenze (podle Lindpaintnera, březen
2003)
A=fyziologický stav: tři molekulární mechanismy (M1, M2, M3) se podílejí na
determinaci znaku (TK), B=hypertenze D1: selhání M1 (příčina/účast)
C=hypertenze D1: kauzální terapie T1 (cílená na M1), D= hypertenze D3:
selhání M3 (příčina účast), E=hypertenze D3, léčení T1: terapie není kauzální,
F=hypertenze D1, paliativní terapie T2, cílená na M2, G=hypertenze D1,
terapie T2, refrakterní varianta na T2 v M2, H= fyziologický stav: odlišný
podíl M1 a M2 na normálním znaku, I = varianta hypertenze D1: selhání M1; J
=varianta hypertenze D1: terapie T2
Zdraví čeští dobrovolníci středního věku (41-50 let)
Polymorfismus -596 A/G v genu pro IL-6
Srdeční frekvence
0
50
100
1.
čtvrt.
4.
čtvrt.
Východ
Západ
Sever
0
20
40
60
80
%
Osoby s HR < 78/min (99) Subjekty s HR > 78/min (71)
Osoby s HR < 78/min (99)
28 51 21
Subjekty s HR > 78/min (71)
86230
AA AG GG
Pg=0,006
Pa=0,01
Genotypy AG+GG uvedeného polymorfismu jsou častější u jedinců
s vyšší srdeční frekvencí (OR=4,27, 95% KI 1,66-10,98, P=0,0009).
Zdraví čeští dobrovolníci středního věku (41-50 let)
Polymorfismus -3A/-4A v genu pro endotelin-1 (EDN1)
Kouření
0
20
40
60
%
Muži - kuřáci (102) Muži - nekuřáci (90)
Muži - kuřáci (102)
53 45 2
Muži - nekuřáci (90)
37 50 13
3A3A 3A4A 4A4A
Pg=0,003
Pa=0,003
[%]
Genotypy 3A3A a 3A4A jsou častější u zdravých mužů kuřáků oproti mužům
nekuřákům (OR = 7,69, 95% KI 1,67-35,38, P=0,002).
Chronické srdeční selhání
Asociovaný genotyp 8002 G/A a -3A/-4A EDN-1
Big endotelin
0
10
20
30
40
50
AA3
A3
A
AA
3
A4
A
AA
4
A4
A
AG
3
A3
A
AG
3
A4
A
AG
4
A4
A
GG3
A
3
A
GG3
A
4
A
GG4
A
4
A
Big endotelin < 0,7 pmol/L
(19)
Big endotelin > 0,7 pmol/L
(84)
Asociovaný genotyp AG3A4A nese 5x vyšší OR
pro chronické srdeční selhání ve skupině
s nízkou hladinou big endotelinu oproti skupině
pacientů s vysokou hladinou:
OR = 5,38;
95% KI = 1,75-16,58;
P= 0,005
Chronické srdeční selhání
Dilatační kardiomyopatie (DCM), plicní městnání (PCG)
3´TACE
0
50
100
%
MM
14 56
MN
28 33
NN
59 11
Pacienti s DCM (29), PCG=1 Pacienti s DCM (9), PCG=2
Genotyp MM nese 8x vyšší OR pro DCM s PCG=2 oproti DCM s
PCG=1: OR=7,81, 95% KI = 1,45-42,17, P=0,02
Pg=0,02
Pa=0,0007
Chronické srdeční selhání
Polymorfismus RXRα 39526 A/AA
Krevní skupiny ABO
0
50
100
%
Pacienti s CHF - KS A (84)
95 5 0
Pacienti s CHF - KS nonA (117)
79 20 1
A/A A/AA AA/AA
Pg=0,006
Pa=0,002
Alela AA přináší 5x vyšší OR pro pacienty s CHF a krevní
skupinou nonA (B+AB+O): OR=5,16; 95%KI 1,72-15,50;
P=0,0009
Chronické srdeční selhání
Polymorfismus -790T/G v genu pro MMP-2
Celkový cholesterol
0
50
100
%
Muži s CHF, TC < 5 mmol/l (58)
Muži s CHF, TC > 5 mmol/l (58)
Muži s CHF, TC < 5
mmol/l (58)
30 34 36
Muži s CHF, TC > 5
mmol/l (58)
10 40 50
TT TG GG
Pg=0,03
Pa=0,01
Genotypy TG + GG přinášejí 3,59x vyšší OR pro muže s CHF a vyšší
hladinou celkového cholesterolu: OR=3,59; 95% KI 1,30-9,93; P=0,009
Chronické srdeční selhání
Polymorfismus -735C/T v genu pro MMP-2
Hypertenze
Celkový cholesterol
0
50
100
%
Muži s CHF, normotenzní, TC< 5 mmol/l (45)
Muži s CHF, normotenzní, TC > 5 mmol/l (47)
Muži s CHF, normotenzní, TC< 5
mmol/l (45)
76 24 0
Muži s CHF, normotenzní, TC > 5
mmol/l (47)
91 4 5
CC CT TT
Genotyp CT přináší 7,28 x vyšší OR pro muže s CHF, normotenzí a vyšší
hladinou celkového cholesterolu: OR=7,28; 95% KI 1,51-35,03; P=0,006
Pg=0,01
Pa=0,171
Stádia rozvoje nemoci
ÀChronické onemocnění: stadia
ÀRemise- zlepšení až vyhojení
ÀExacerbace
Exacerbace- nové vzplanutí
Kvalitativní a kvantitativní znaky v populaci
ÀKvalitativní znaky
představují
alternativu (rozštěp patra)
ÀKvantitativní znaky
(čitatelné-např.
počet prstů, metrické-např. krevní
tlak, celkový cholesterol)
ÀJejich charakteristika z
biologického hlediska:
9 spojitá distribuce v populaci
(ideálně
podle křivky normálního rozložení)
9 podmíněnost multigenní
9 problém
rozhodnout o patologickém
rozmezí znaku
Alternativní vs. kontinuální model
zdraví a nemoci
ÀAlternativní model:
9 "Vše nebo nic„
9 Vliv “velkého”
faktoru ⇔
heterogennní soubor
příčin
9 Samostatné
distribuce
kvalitatiních znaků
9 Zájem kurativní
medicíny
ÀKontinuální model
Kontinuální model:
9 Homogenní soubor
příčin
9 Jediná distribuce
znaku v populaci
9 Zájem preventivní
medicíny
9 Plynulé přechody
mezi zdravím a
nemocí
Nejjednodušší (bino-
mický) model vzniku
zvonovité, popř.
“normální” distribuce.
Normální distribuce
vzniká, sečítá-li se vliv
nekonečně mnoha
nekonečně malých
faktorů vytvářejících
danou proměnnou
veličinu (výšku těla,
dlouhověkost...)
9
10
Zdravotně (= adaptačně) významné vlastnosti jsou
v populaci pod selekčními tlaky.
Při změně podmínek se populace může dočasně
dostat mimo adaptační optimum – typicky u tzv.
civilizačních nemocí.
¾Pokud není populace příliš daleko od optima
vdaném znaku,
vzniká
U křivka
(symetrické okolo
nejčastější hodnoty v populaci- např. mortalita
v závislosti na hematokritu),
¾Pokud je populace vzdálenější od optima v
daném znaku,
vzniká J křivka (posunutá mimo nejčastější
hodnotu znaku v populaci (např. morbidita v
závislosti na hladinách cholesterolu)
11
J-křivka morbidity
ve vztahu k hladině
celkového cholesterolu
v populaci:
I jedinci s podprůměrnou
hodnotou cholesterolu
mají v naší populaci
zvýšené riziko nemocí
spjatých s hladinou
cholesterolu.
12
Způsob určování referenčního (“normálního”)
intervalu
Co může znamenat poloha pacienta
v okraji (nebo i za okrajem)
referenčního intervalu:
ÀPreinstrumentální chybu
(např.
příprava pacienta, způsob odběru
krve)
ÀInstrumentální chybu
(rozptyl měření
nebo i systematickou chybu např. při
spektrofotometrickém stanovení
koncentrací látek)
ÀIntraindividuální zakolísání
měřené
veličiny
ÀEufunkční extrém
ÀSkutečně patologickou hodnotu daného
znaku
Děkuji za pozornost!