BIOT2008-1-prezentace

bp-TGGAGTCAC
ÀRNA
À AUGCAGGUG-3000 bp-
ACCUCAGUG
ÀPROTEIN
À Met-Gln-Val----------------?
ÀPříklady:
Àvelké: Hemofilie A
Typy mutací
ÀNormální stav
ÀDNA
À ATGCAGGTGACCTCAGTG
À TACGTCCACTGGAGTCAC
ÀRNA
À AUGCAGGUGACCUCAGUG
ÀPROTEIN
À Met-Gln-Val-Thr-Ser-Val
ÀMutace typu „delece“
ÀDNA
À ATGCAGGTG
À TACGTCCAC
ÀRNA
À AUGCAGGUG
ÀPROTEIN
À Met-Gln-Val
ÀPříklady:
Àmalé-cystická fibróza
Àvelké: Duchennova
muskulární dystrofie
Monogenní nemoci
ÀRozvoj molekulárně biologických metod
umožnil detailní analýzu genetického
podkladu mnoha mendelisticky
děděných, tzv. monogenních nemocí.
ÀU těchto chorob se dědičný podklad
uplatňuje jako velký faktor, tj. je
přítomen prakticky u všech nemocných
a jedná se prokazatelně o faktor
příčinný (např. defekty
v dystrofinovém genu u muskulárních
dystrofií), k němuž se přidávají jen
jako přídatné další faktory genetické i
faktory zevního prostředí. Příčinou
těchto nemocí bývají především tzv.
vzácné alely
Monogenní choroba
À Monogenní choroba je determinována
alelami v jednom lokusu.
À Variantní alela, která vznikla mutací někdy
v nedávné nebo vzdálené minulosti a je
většinou relativně málo častá, nahrazuje
původní „divokou“ alelu na jednom nebo
obou chromosomech.
À Má-li jedinec pár identických alel, říkáme,
že je homozygot, pokud jsou alely rozdílné,
jedinec je heterozygot.
À Monogenní choroby mají charakteristický
způsob přenosu v rodinách.
Monogenní nemoci
À Monogenní choroby jsou primárně, i když
ne výlučně, chorobami dětského věku.
À Méně než 10% z nich se manifestuje po
pubertě a pouhé 1% se objeví po skončení
reprodukčního věku. I
À V populační studii na 1 milionu živě
narozených dětí byla incidence vážných
monogenních chorob odhadnuta na 0,36%,
u 6-8% hospitalizovaných dětí se uvažuje
o monogenních chorobách.
Čtyři základní typy
dědičnosti
dominantní recesivní
autosomální
autosomálně dominantní
(AD)
autosomálně recesivní
(AR)
X-vázaný
X-dominantní (XD) X-recesivní (XR)
Mitochondriální dědičnost
À Z hlediska genetiky je zásadní fakt, že mtDNA je
předávána další generaci výhradně matkou
(matroklinní dědičnost), když po oplodnění jsou
zachovány pouze mitochondrie lidského vajíčka. To
patrně není pouhým důsledkem nepoměru počtu
mitochondrií lidského oocytu (cca 100 000) a spermie
(50-70), ale předpokládá se aktivní proces, který po
oplození zlikviduje mitochondrie paternálního původu.
Tomu odpovídá i typický maternální přenos chorob
způsobených mutacemi mtDNA v rodokmenu (viz
obrázek). Pokud je heteroplazmická mutace zděděna
nebo k ní dojde v časných fázích embryogeneze,
normální i mutovaná varianta jsou náhodně předávány při
buněčném dělení dceřinným buňkám (mitotická i
meiotická segregace). Distribuce a zastoupení mutované
mtDNA v jednotlivých orgánech jsou proto patrně
závislé na čase a vzniku mutace a rovněž na typu
postižené buňky.
Rodokmen pro
mitochondriální dědičnost
Polymorfismy v DNA
À Jako polymorfismy vDNA se označují přirozeně
se objevující změny v sekvenci DNA s více než
jednou variantou-alelou, s populační frekvencí více
než 1 %. Objevují se v průměru jednou na každých
1000 párů bází genomové DNA.
À Asi 90 % z nich jsou polymorfismy se záměnou
jednoho nukleotidu (single nucleotide
polymorphisms - SNP), jejichž podstatou je
substituce jedné báze.
À Většina těchto polymorfismů leží v nekódujících
(intronových) sekvencích, na jejichž funkční
význam existují odlišné názory.
Polymorfismy v DNA
À Kromě SNP se vyskytují také minisatelitní a mikrosatelitní
polymorfismy, které vznikají v důsledku variace v tzv.
tandemových repetitivních sekvencích. Minisatelitní
polymorfismy jsou obvykle dlouhé 0,1-20 kilobází, zatímco
mikrosatelitní často méně než 100 párů bazí.
À Většina mikrosatelitních polymorfismů jsou dinukleotidové
opakovací (repeat) sekvence, jako je např. opakování motivu
CA. SNP jsou obvykle bialelické (existují jen dvě alely),
mikrosatelitní polymorfismy multialelické (existuje více než
dvě alely). Ačkoliv většina polymorfismů je zřejmě funkčně
neutrální, část z nich zřejmě má alelicky specifické účinky
na regulaci genové exprese nebo funkce kódovaného
proteinu, což determinuje interindividuální variabilitu
v biologických znacích i vnímavost vůči nemoci.
Polymorfismy v DNA
ÀAčkoliv většina polymorfismů je
zřejmě funkčně neutrální, část
znich zřejmě má alelicky specifické
účinky na regulaci genové exprese
nebo funkce kódovaného proteinu,
což determinuje interindividuální
variabilitu v biologických znacích i
vnímavost vůči nemoci.
Komplexní (multifaktoriální,
multigenní) nemoci
À Za genetickou predispozici mnoha
biologických procesů, evolučních
adaptací a tedy také tzv. komplexních
nemocí zřejmě odpovídají kombinace
určitých genů a určitých faktorů
zevního prostředí. Interakční efekty a
vliv vnějších faktorů však nutně musíme
očekávat i v případě mendelisticky
děděných nemocí, což se koneckonců
projevujevevšeobecně známé lékařské
zkušenosti se širším klinickým
spektrem příznaků stejného
onemocnění.
Komplexní (multifaktoriální,
multigenní) nemoci
À Na odhalení nejobecnějších principů genetiky
multifaktoriálních nemocí se na rozdíl od genetiky
nemocí mendelistických v současné době stále ještě
čeká. Také z tohoto důvodu zatím v klinické praxi
často kolísá názor na výsledky genetických studií,
které se snaží odhalit genetický podklad komplexních
nemocí, od neodůvodněného očekávání nad nalezenými
geny velkého účinku až po velkou skepsi vzhledem k
existenci genetického podkladu v populaci četných
nemocí ( nad 1%), jako je v kardiologii např. esenciální
hypertenze. Jisté je, že pokud choroba má
prokazatelně familiární výskyt, musíme očekávat podíl
genetického podkladu na její manifestaci, a to i v tom
případě, že není dosud dobře definován nebo
dosavadní znalost nepovažujeme za přesvědčivou.
Komplexní (multifaktoriální,
multigenní) nemoci
ÀJinak řečeno, v 21. století již
musíme počítat s tím, že fakticky
každá choroba má nějaké
genetické pozadí, jehož podíl na
manifestaci dané choroby je
různý.
ÀSvé genetické pozadí mají i tak
relativně vzdálené proximální
fenotypy, jako je např. kvalita
života u nemocných s chronickým
kardiovaskulárním onemocněním.
Genetické studie
À Základní debata nad genetickým podkladem nemocí
logicky začíná od strategie výběru tzv.
kandidátních genů. Tato otázka je podstatně
jednodušší u mendelisticky děděných nemocí, kde
se změněná funkce jednoho genu snadněji
identifikuje.
À Dalším významným momentem je výběr statistické
metodologie, která zhodnotí sílu asociace genů
s chorobami. Možnosti jsou v zásadě dvě: linkage
(vazebná) analýza a asociační studie. K detekci
specifických genetických oblastí a genů, které se
účastní v transm