- Stahuj zápisky z přednášek a ostatní studijní materiály
- Zapisuj si jen kvalitní vyučující (obsáhlá databáze referencí)
- Nastav si své předměty a buď stále v obraze
- Zapoj se svojí aktivitou do soutěže o ceny
- Založ si svůj profil, aby tě tví spolužáci mohli najít
- Najdi své přátele podle místa kde bydlíš nebo školy kterou studuješ
- Diskutuj ve skupinách o tématech, které tě zajímají
Studijní materiály
Zjednodušená ukázka:
Stáhnout celý tento materiálNádorová transformace
Biomedicínská technika a bioinformatika
26.3.2008
Maligní transformace buňky
¾ Množení buněk je velmi pečlivě řízeno tak, aby odpovídalo potřebám
celého organismu.
¾ V časných fázích života jedince kapacita množení buněk převažuje
nad jejich zanikáním, v dospělosti je v dynamické rovnováze, ve stáří
začíná převažovat involuce.
¾ Některé buňky se však vyhnou kontrole replikace (neodpovídají na
vnější signály, kontrolující jejich dělení, jsou autonomní) a mění se
tak na buňky nádorové. Ty, které si alespoň přibližně zachovávají
vzhled i funkci buněk normálních a především zůstávají stále na
místě, kde vznikly, jsou buňky benigní a jejich proliferace dá
vzniknout benigním tumorům. Buňky, které ztratily většinu vlastností
buněk, od kterých jsou odvozeny a mají snahu pronikat do svého okolí
(invazivita) i na vzdálená místa (metastázy), jsou buňky maligní a
tvoří maligní tumory.
Maligní transformace buňky
¾Maligní nádor je genetické onemocnění, ale jeho
exprese začíná v jednotlivé buňce (monoklonální
teorie). Jde o několikastupňový proces, kdy na
úrovni chromosomů dochází k postupnému
nahromadění mutací (alterací) genů, kontrolujících
proliferaci (dělení), diferenciaci a zánik buněk.
Klonální vývoj nádorových buněk
1. mutace znamená „proces vykopnutí".
2. Buňky s 1. a 2. mutací postupně v nádorové tkáni přerůstají nebo
nahrazují buňky s 1. mutací.
3. Další mutace podněcují buněčnou populaci k větší agresivitě.
4. Subklonální genetická heterogenita nádoru je odrazem postupujícího
vývoje nádorové tkáně.
Změny při maligní transformaci
buňky
¾Maligní transformace buněk je nejčastější
v tkáních, které mají rychlý obrat, zvláště těch,
které jsou vystaveny působení kancerogenů a
účinku hormonů.
¾Faktory okolního prostředí mají mohutný vliv na
genovou expresi cílové buňky. Velké množství
signálů, které přijme určitá buňka, vede k aktivaci
specifické sady transkripčních faktorů, které tak
určují, zda buňka se bude dělit anebo diferencovat
nebo zda zahyne.
Maligně transformované buňky
¾ se vyznačují především pokračujícím dělením.
¾ Snižují se u nich požadavky na přítomnost hormonů a růstových
faktorů.
¾ Některé transformované buňky produkují vlastní specifické růstové
faktory (autokrinní stimulace).
¾ Dochází ke ztrátě schopnosti zastavit růst. U normálních buněk totiž
snížení hladiny isoleucinu, fosfátu, epidermálního růstového faktoru a
dalších látek, které regulují růst, pod určitou prahovou koncentraci,
navodí přesun do klidového stavu (G0-fáze). Normální buňky začínají
růst (dělit se) pouze, když jejich nutriční požadavky jsou řádně
zajištěny. Nádorovým buňkám tato schopnost zastavit růst jako reakce
na nedostatek živin a růstových faktorů schází; dokonce pokračují
v proliferaci, i když přitom mohou zahynout.
¾ Předpokládá se, že většina nádorů vzniká z jediné buňky a nádorová
progrese je výsledkem získané genetické variability původního klonu,
která umožňuje sekvenční selekci agresivních subklonů
Proces kancerogeneze
¾ je nejen vícestupňový, ale má též více příčin (multikauzální).
Existují negenetické příčiny maligní transformace. Jednou z nich
je
¾ epigenetický přenos: změny ve specifické buňce se přenášejí při
dělení i na buňky dceřinné, aniž by došlo k alteraci v zárodečné
linii kódující sekvenci DNA. Jak se epigenetický stav udržuje,
není úplně vysvětleno. Nepochybně mají na tom podíl proteiny
regulující pochody v DNA; význam má i metylace DNA.
¾ Na příkladu maligního myšího teratokarcinomu bylo prokázáno,
že epigenetické změny nádorové buňky nebrání úplné normální
diferenciaci této velmi mladé embryonální buňky, je-li
inkorporována do preimplantovaného myšího embrya. Na druhé
straně, jsou-li teratokarcinomové buňky implantovány dospělé
myši, vzniká teratokarcinom. Znamená to, že maligní stav je
podmíněn okolím, v kterém se buňka s maligním
potenciálem nalézá.
Průběh kancerogeneze
¾ Tři stádia:
¾ (1) Iniciační stádium, které představuje prvotní genetickou událost, tj.
mutaci určitého kritického genu. Jde o období časově krátké, ale
nevratné; iniciovaným buňkám přináší růstovou selekční výhodu.
Buňka tak získává potenciál maligní transformace; v tomto stádiu se
může proces zastavit.
(2) Promoční stádium, které trvá léta, až desetiletí; postižené buňky
(klon) jsou stimulovány ještě k intenzivnější proliferaci. Promoční
faktory samy o sobě nejsou však schopny vyvolat maligní
nádorovou transformaci, jen ji podpořit. Intenzita promočních
mechanismů musí dosáhnout určitého stupně, aby byl iniciovaný klon
stimulován, a naopak odstranění podpůrných faktorů může proces
kancerogeneze zpomalit nebo i zastavit.
Průběh kancerogeneze
¾ (3) Stádium progrese je charakterizováno dalším
postupným nahromaděním genetických změn jako je
9 (a) nekontrolovaný růst pro trvalou aktivaci signální
transdukce růstového stimulu,
9 (b) alterace kritických bodů buněčného cyklu,
9 (c) deregulace DNA- transkripčních faktorů.
À Nádor zůstává nejprve v místě svého vzniku, ale aktivací
dalších faktorů se začne šířit do nejbližšího okolí (invaze) a
cestou krevního oběhu na místa vzdálená (metastázy).
Velmi důležitou podmínkou pro růst nádoru je dostatečný
přísun živin a kyslíku, který musí být zajištěn vytvořením
cévního zásobení (nádorová neoangiogeneze).
Maligní nádorové bujení
¾ je způsobeno abnormalitami v sekvenci DNA.
¾ Vprůběhu života je DNA vystavena mutagenům, vznikají
přitom omyly v replikaci, vyúsťující v progresivní subtilní
změny v sekvenci řetězce DNA.
¾ Jedna z těchto somatických mutací může pozměnit funkci
některého kritického genu podporujícího růst určité buňky.
¾ To má za následek vznik expandujícího klonu z této buňky.
¾ Další přídatné mutace v relevantních cílových genech
a následné vlny klonální expanze dají vzniknout buňkám
pronikajícím do okolní tkáně (nádorová invaze) a šířícím se na
vzdálenější místa (nádorové metastázy).
¾ Klinicky se tento proces projevuje nádorovým onemocněním,
které je nejčastějším genetickým onemocněním vůbec:
Objevuje se (dříve nebo později) ve vyspělých zemích
vprůměru u každého třetího jedince.
Nádorový fenotyp
9 Nádorový fenotyp je charakterizován maligní transformací buňky,
která se projevuje:
- ztrátou kontroly buněčného dělení (alterace buněčného cyklu,
antiapoptóza – „nesmrtelnost“ nádorové buňky, alterace v transdukci
signálů),
- ztrátou kontaktu buňka-buňka, invazivitou,
- změnami v metabolismu (podpora enzymů anaerobní glykolýzy a
potlačení enzymů oxidace cestou Krebsova cyklu, „uchvacování“
dusíku nádorovými buňkami, zvýšená lipolýza, tvorba nádorových
antigenů),
- podporou angiogeneze.
9 Maligně transformované buňky jsou pravděpodobně odolné vůči
stresovým faktorům okolí jako je hypoxie, kyselé pH, nedostatek
glukosy a živin, odloučení od bazální membrány, které normální
buňky ničí.
Schéma vývoje tumorigeneze
Metastatický fenotyp
¾
Dalším rysem maligně transformované buňky je ztráta
závislosti adherovat k podkladu (substrátům). Vbuněčné
kultuře normální buňky, plovoucí volně v živném roztoku
(gelu), mohou sice metabolizovat (žít), ale nikoliv se dělit;
nádorové buňky ano.
¾ Ztráta inhibice motility kontaktem se sousedními buňkami je
další charakteristika nádorových buněk. Znamená to, že
mohou růst jedna přes druhou, mohou být na sobě i pod sebou
a jen zřídka vytvářejí mezerové spoje (gap junctions).
¾ Změny na buněčné membráně, jako je modifikace glykolipidů
a glykoproteinů (snížení množství sialové kyseliny vázané na
proteiny, redukce gangliosidů). To sice nemění strukturu
transformované buňky, ale zvyšuje laterální mobilitu
povrchových lipidů, respektive vazbu membránových proteinů
na cytoskelet.
Metastatický fenotyp
¾ Maligní buňky mají zvýšenou motilitu a schopnost pronikat
do okolí (invazivitu) a po průniku do krevní cirkulace se
mohou usadit a množit na jiném místě (tvořit metastázy).
¾ K tomu jsou vybaveny schopností produkovat receptory,
aby se mohly zachytit na proteinech bazální membrány (tvorba
adhezních molekul), dále tvorbou hydrolytických enzymů,
které pomohou rozrušit kolageny, proteoglykany a
glykosaminoglykany bazální membrány a umožnit tak
pronikat do okolí, natrávit stěnu cév, zachytit se v cirkulaci na
shlucích trombocytů a vytvořit tak nádorové emboly, odolávat
účinkům protinádorového imunitního mechanismu, zachytit se
na stěně cév vzdáleného místa, proniknout do intersticia tkáně,
založit metastázu, proliferovat, podporovat angiogenezi a
případně vytvářet metastázy metastáz.
¾ To je tzv. metastázový fenotyp.
Vznik metastáz
¾ Při vzniku metastáz hrají důležitou úlohu chemokiny.
¾ Úloha chemokinů u nádorového bujení je složitá:
¾ podporují vrozenou nebo specifickou protinádorovou
imunitu,
¾ mohou podporovat nádorový růst a tvorbu metastáz tím, že
posilují proliferaci nádorových buněk, migraci a
neovaskularizaci.
¾ Chemokiny tvořené nádorovými buňkami mohou působit
inhibici protinádorové imunitní odpovědi, stejně jako
autokrinním mechanismem působí jako růstové faktory.
Fenomén tumorové podpory
¾ patří také mezi negenetické mechanismy indukce karcinomu.
¾ Chemické kancerogeny lze rozdělit na dvě skupiny:
¾ iniciátoři; jde o látky, které mají kancerogení účinek až po
metabolizaci (kupř. účinkem jaterního mikrosomálního
oxidačního systému s cytochromem P-450) na elektrofilní
metabolity.
¾ promotoři. Sami o sobě nejsou kancerogenní, ale maligní
transformaci navozují až po předchozím působení iniciátorů.
Příkladem promotoru je forbolester, který může vytvářet
fenokopie transformovaných buněk (nemění ale genotyp).
Účinek forbolesteru se uskutečňuje prostřednictvím
proteinkinasy C. Její aktivace vyžaduje přítomnosti několika
kofaktorů: Ca2+, fosfolipidů, diacylglycerolu.
Forbolester může nahradit diacylglyceroly v kaskádě přenosu
signálu. (Usnadňuje vazbu s Ca-ionty). Model iniciátor-
promotor je relativně častým mechanismem kancerogeneze.
Buněčný cyklus a nádorové
bujení
À U nádorového bujení je postižena především regulace přechodu G1-
fáze do S-fáze. Mechanismus regulace je velmi složitý. Tři komplexy
cyklindependentních kinas, cyklin D/cdk4, cyklin D/cdk6 a cyklin
E/cdk2 fosforylují produkt retinoblastomového genu – Rb, a to na 10ti
různých místech, a mění tak schopnost Rb asociovat s buněčnými
proteiny. Jeden takový protein - E2F – je transkripční faktor, který
tvoří heterodimer s jiným transkripčním faktorem DP1, čímž se
aktivuje několik genů nutných pro rozvoj S-fáze. Znamená to indukci
aktivace dihydrofolátreduktasy, thymidinkinasy, DNA-polymerasy a,
c-myc, c-myb a cdc2. Kromě této podpory růstových faktorů
podporuje Rb také diferenciaci prostřednictvím své asociace
stranskripčními faktory jako je MyoD (myogenní regulační faktor) a
aktivovaný transkripční faktor (ATF). Rb je také místem zásahu pro
transfo
Vloženo: 25.05.2011
Velikost: 1,67 MB
Komentáře
Tento materiál neobsahuje žádné komentáře.
Mohlo by tě zajímat:
Skupina předmětu APFY - Patologická fyziologie
Reference vyučujících předmětu APFY - Patologická fyziologie
Podobné materiály
- BZTV - Základy televizní techniky - Přednáška
- BZTV - Základy televizní techniky - Přednáška
- BZTV - Základy televizní techniky - Přednáška
- BZTV - Základy televizní techniky - Přednáška4
- BZTV - Základy televizní techniky - Přednáška5
- BZTV - Základy televizní techniky - Přednáška6
- BZTV - Základy televizní techniky - Přednáška7
- BZTV - Základy televizní techniky - Přednáška9
- BZTV - Základy televizní techniky - Přednáška11
- BZTV - Základy televizní techniky - Přednáška12
- BASS - Analýza signálů a soustav - Přednáška 6
- BASS - Analýza signálů a soustav - Přednáška 7
- BASS - Analýza signálů a soustav - Přednáška1A
- BASS - Analýza signálů a soustav - Přednáška1B
- BMA1 - Matematika 1 - Přednáška 1
- BMA1 - Matematika 1 - Přednáška 11
- BMA3 - Matematika 3 - Přednáška 12
- BEL2 - Elektrotechnika 2 - Přednáška 1
- BEL2 - Elektrotechnika 2 - Přednáška 2
- BEL2 - Elektrotechnika 2 - Přednáška 3
- BEL2 - Elektrotechnika 2 - Přednáška 4
- BEL2 - Elektrotechnika 2 - Přednáška 4
- BEL2 - Elektrotechnika 2 - Přednáška 5
- BEL2 - Elektrotechnika 2 - Přednáška 5
- BEL2 - Elektrotechnika 2 - Přednáška 6
- BEL2 - Elektrotechnika 2 - Přednáška 7
- BEL2 - Elektrotechnika 2 - Přednáška 8
- BEL2 - Elektrotechnika 2 - Přednáška 9
- BEL2 - Elektrotechnika 2 - Přednáška 10
- BFY1 - Fyzika 1 - přednáška1
- BFY1 - Fyzika 1 - přednáška 2
- BFY1 - Fyzika 1 - přednáška 3
- BFY1 - Fyzika 1 - přednáška 4
- BFY1 - Fyzika 1 - přednáška 5
- BFY1 - Fyzika 1 - přednáška 6
- BFY1 - Fyzika 1 - přednáška 6b
- BESO - Elektronické součástky - přednáška 1
- BESO - Elektronické součástky - přednáška 2
- BESO - Elektronické součástky - přednáška 3
- BESO - Elektronické součástky - přednáška 4
- BESO - Elektronické součástky - přednáška 5
- BESO - Elektronické součástky - přednáška 6
- BESO - Elektronické součástky - přednáška 7
- BESO - Elektronické součástky - přednáška 8
- BESO - Elektronické součástky - přednáška 9
- BESO - Elektronické součástky - přednáška 10
- BESO - Elektronické součástky - přednáška 11
- BESO - Elektronické součástky - přednáška 12
- BESO - Elektronické součástky - přednáška 13
- APFY - Patologická fyziologie - BIOT2008-3 - přednáška
- APFY - Patologická fyziologie - BIOT2008-5 - přednáška
- APFY - Patologická fyziologie - BIOT2008-6 - přednáška
- APFY - Patologická fyziologie - BIOT2008-7 - přednáška
- APFY - Patologická fyziologie - BIOT2008-8 - přednáška
- APFY - Patologická fyziologie - BIOT2008-9 - přednáška
- APFY - Patologická fyziologie - BIOT2008-10 - přednáška
- APFY - Patologická fyziologie - BIOT2008-11 - přednáška
- AFY2 - Fyzika 2 - Přednáška 1
- AFY2 - Fyzika 2 - Přednáška 2
- AFY2 - Fyzika 2 - Přednáška 3
- AFY2 - Fyzika 2 - Přednáška 4
- AFY2 - Fyzika 2 - Přednáška 5
- AFY2 - Fyzika 2 - Přednáška 6
- AFY2 - Fyzika 2 - Přednáška 7
- AFY2 - Fyzika 2 - Přednáška 8
- AFY2 - Fyzika 2 - Přednáška 9
- AFY2 - Fyzika 2 - Přednáška 11
- AFY2 - Fyzika 2 - Přednáška 12
- AFY2 - Fyzika 2 - Přednáška 10
- AFY2 - Fyzika 2 - Přednáška 14
- AFY2 - Fyzika 2 - Přednáška 13
- AFY2 - Fyzika 2 - Přednáška 15
- AFY2 - Fyzika 2 - Přednáška 16
- AMOL - Úvod do molekulární biologie a genetiky - Přednáška
- AMOL - Úvod do molekulární biologie a genetiky - Přednáška
- AMOL - Úvod do molekulární biologie a genetiky - Přednáška
- AMOL - Úvod do molekulární biologie a genetiky - Přednáška
- AMOL - Úvod do molekulární biologie a genetiky - Přednáška
- AMOL - Úvod do molekulární biologie a genetiky - Přednáška
- AMOL - Úvod do molekulární biologie a genetiky - Přednáška
- AMOL - Úvod do molekulární biologie a genetiky - Přednáška
- AMOL - Úvod do molekulární biologie a genetiky - Přednáška
- AMOL - Úvod do molekulární biologie a genetiky - Přednáška
- AMOL - Úvod do molekulární biologie a genetiky - Přednáška
- AMOL - Úvod do molekulární biologie a genetiky - Přednáška
- AMOL - Úvod do molekulární biologie a genetiky - Přednáška
- APRP - Základy první pomoci - přednáška 1
- APRP - Základy první pomoci - přednáška 2
- APRP - Základy první pomoci - přednáška 3
Copyright 2024 unium.cz